Isoniazide 212

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resistenza isoniazide e morte nei pazienti con meningite tubercolare: studio retrospettivo di coorte Christopher Vinnard. collega 1 2, Carla A Winston. anziano epidemiologo 3, E Paul Wileyto. assistente professore 2 4, Rob Roy MacGregor. professore emerito 1, Gregory P Bisson. assistente professore 1 2 1 Dipartimento di Medicina, Divisione di Malattie Infettive, Università della Pennsylvania School of Medicine, 502 Johnson Padiglione, 3610 Hamilton Walk, Philadelphia, PA 19104, Stati Uniti d'America 2 Dipartimento di Epidemiologia e Biostatistica, Centro di Epidemiologia Clinica e Biostatistica, Università della Pennsylvania School of Medicine 3 Divisione di tubercolosi eliminazione, Surveillance, Epidemiology, e Outbreak Investigations Branch, Centers for Disease Control, Atlanta, GA 30333, USA 4 Dipartimento di Psichiatria, Università della Pennsylvania School of Medicine corrispondenza a: C Vinnard christopher. vinnard uphs. upenn. edu accettate 12 luglio 2010 astratta Obiettivo Per determinare se iniziale resistenza isoniazide è associato con la morte durante il trattamento della meningite tubercolare. Disegno dello studio di coorte retrospettivo. Impostazione Sistema nazionale di sorveglianza della tubercolosi presso i Centers for Disease Control negli Stati Uniti. I partecipanti pazienti con una diagnosi clinica di meningite tubercolare, segnalati al sistema di sorveglianza nazionale tubercolosi tra il 1 gennaio 1993 e il 31 dicembre 2005. principale misura di esito Tutte le cause di mortalità durante il trattamento antitubercolare. Risultati Tra il 1993 e il 2005, 1896 pazienti hanno avuto una diagnosi clinica di meningite tubercolare e colture positive da qualsiasi sito. In 123 (6) di questi pazienti, la resistenza isoniazide era presente sul test iniziali di suscettibilità. L'associazione non aggiustato tra resistenza iniziale isoniazide e la successiva morte tra questi 1896 pazienti non ha raggiunto la significatività statistica (odds ratio 1.38, 95 intervallo di confidenza 0,94-2,02). Tuttavia, tra i 1614 pazienti con culture liquido cerebrospinale positivi, una significativa associazione è stata trovata tra non aggiustato iniziale resistenza isoniazide e la successiva morte (odds ratio 1,61, 1,08-2,40). Questa associazione è aumentata dopo aggiustamento per età, razza, sesso, e lo stato di HIV (odds ratio 2,07, 1,30-3,29). Conclusioni resistenza isoniazide sui test di suscettibilità iniziale è stata associata con conseguente morte tra i casi di meningite tubercolare con culture liquido cerebrospinale positivi. studi controllati randomizzati sono necessari per valutare il regime empirica ottimale per il trattamento di pazienti affetti da meningite tubercolare che sono ad alto rischio sia per la resistenza iniziale isoniazide e gli esiti clinici poveri. Introduzione tubercolare meningite è la manifestazione più devastante della tubercolosi. Come conseguenza della fusione del virus HIV e tubercolosi, la tubercolosi è diventata la causa più comune di meningite batterica in qualche areas.1 2 Avvio di trattamento anti-tubercolare efficace precoce è essenziale per un successo outcome.3 Tra le prime linee di droga, isoniazide è l'unico agente battericida che attraversa facilmente la barriera emato-encefalica, raggiungendo concentrazioni nel liquido cerebrospinale simili a quelle serum.4 5 rifampicina, etambutolo, e streptomicina tutto penetrare liquido cerebrospinale male, anche nel contesto di inflammation.6 meningea 7 8 pirazinamide attraversa liberamente la barriera emato-encefalica, ma il suo ruolo nella meningite tubercolare è incerto data la sua attività batteriostatica contro anziani, bacilli.9 10 riposo isoniazide ha anche la più forte attività battericida precoce di tutti i primi agenti di linea, definita come la riduzione del bacillare carico durante i primi due giorni di anti-tubercolari treatment.11 12 Linee guida per la gestione della tubercolosi resistente ai farmaci sono basati su analisi delle prove da studi di tubercolosi polmonare svolto dalla British Medical Research Council, 13, in cui la resistenza a isoniazide non è stata associata con esiti avversi, quando è stato utilizzato il trattamento di combinazione con etambutolo, rifampicina e pirazinamide. Questa esperienza ha informato le raccomandazioni per il trattamento di altre forme di tubercolosi, tra cui meningitis.14 tubercolare Tuttavia, date le differenze importanti tra meningite tubercolare e tubercolosi polmonare rispetto alle posizioni anatomiche di organismi, meccanismi di danno host e rapidità di progressione della malattia, la ruolo di anti-tubercolare resistenza ai farmaci in meningite tubercolare merita un examination.15 indipendenti in altri tipi di meningite batterica, l'attività battericida e la penetrazione del liquido cerebrospinale sono proprietà antimicrobiche rilevanti per cure.16 clinica Pertanto, la resistenza isoniazide in meningite tubercolare possono influenzare i risultati del trattamento in una misura che non è stato visto per la tubercolosi polmonare. Durante l'intervallo di tempo necessario per ottenere i risultati di test iniziali anti-tubercolare sensibilità ai farmaci (in genere da sei a otto settimane), la progressione irreversibile della malattia potrebbe essersi verificato. Mentre precedenti studi l'associazione tra la resistenza iniziale, isoniazide e risultati del trattamento sono stati limitati dalle piccole dimensioni del campione, 17 il set di dati di sorveglianza della tubercolosi gestito dai Centers for Disease Control negli Stati Uniti offre un'opportunità unica per studiare questa relazione. Abbiamo testato l'ipotesi che la resistenza iniziale isoniazide sarebbe associato con esiti avversi in pazienti in trattamento per un episodio iniziale di meningite tubercolare. Metodi di impostazione Abbiamo analizzato i dati del sistema di sorveglianza della tubercolosi Nazionale presso il Center for Disease Control, che ha raccolto i dati aggregati sui casi di tubercolosi dal 1953 e pazienti dati specifici (comprese le informazioni sulla sensibilità ai farmaci), in quanto i servizi sanitari statali 1993. segnalare i casi di tubercolosi utilizzando la relazione del caso accertato di forma standard della tubercolosi, un meccanismo di segnalazione anonima che si compone di una relazione iniziale e due di follow-up reports.18 un caso deve soddisfare una definizione di caso di tubercolosi standardizzato da includere nel conteggio nazionale. Uno studio multi-stato che utilizza più fonti secondarie per l'accertamento di casi non denunciati trovato la completezza del sistema di segnalazione di tubercolosi di essere 99.5.19 I dati clinici e demografici sono raccolti nella relazione iniziale, come descritto ampiamente elsewhere.18 Per ogni caso con una cultura positiva o striscio, il sito anatomico è incluso nel rapporto iniziale. Il regime iniziale farmaco è stato riferito, con la data che il trattamento iniziato. Per tutti gli stati ad eccezione di California, lo stato HIV è incluso nel rapporto. Per la California, lo stato di HIV si ottiene collegando con il Registro California AIDS, che non include le persone sieropositive senza AIDS. No corrispondenza con il registro della California AIDS si è verificato dal 2004. Risultati per i pazienti con test per l'HIV negative sono anche disponibili per i casi in California. Circa 80 dei casi di tubercolosi segnalati i Centers for Disease Control sono cultura positiva, e circa il 97 della cultura casi positivi hanno dati sulla reazione della droga di accompagnamento, che sono inclusi nella prima relazione di follow-up. La seconda relazione di follow-up comprende il trattamento data interrotto e ragioni per l'interruzione del trattamento, che vengono completate la terapia, si è trasferito, ha perso, non collaboranti o rifiutato, e non la tubercolosi, morì, altri, e sconosciuta. I partecipanti La nostra analisi ha esaminato i dati su tutti i casi di tubercolosi segnalati tra il 1 gennaio 1993 e il 31 dicembre 2005 che ha consentito per almeno due anni di follow-up. Abbiamo selezionato i pazienti per l'inclusione se è stato segnalato un sito meningea di coinvolgimento e se erano vivi al momento della diagnosi e iniziato il trattamento anti-tubercolare. Sono stati esclusi i pazienti con una precedente diagnosi di tubercolosi, come abbiamo concluso che questi pazienti possono essere trattati in modo diverso dai medici sulla base della nota o sospetta resistenza ai farmaci da precedenti storie di trattamento. Per verificare l'ipotesi che la resistenza iniziale, isoniazide è associata con conseguente morte, abbiamo limitato l'analisi a pazienti con una diagnosi di meningite tubercolare, una cultura positiva per Mycobacterium tuberculosis da qualsiasi sito, e dati iniziali suscettibilità isoniazide. Sono stati esclusi i pazienti con resistenza iniziale sia isoniazide e rifampicina (multi-resistenza ai farmaci). Metodi statistici abbiamo determinato l'associazione non aggiustato tra resistenza iniziale isoniazide e la successiva morte utilizzando il test 2. Abbiamo calcolato un rapporto di probabilità e un intervallo di confidenza 95 per valutare la forza dell'associazione e la precisione dell'effetto. Abbiamo poi stratificati l'associazione di resistenza iniziale isoniazide e la successiva morte a seconda che il paziente è stato infettato con l'HIV e se il paziente ha avuto una cultura liquido cerebrospinale positiva. Abbiamo proiettato altri fattori demografici e clinici per l'inclusione in un modello di regressione logistica multivariata sulla base di associazioni non rettificati con la morte (P0.25). Abbiamo trattato età categoricamente perché non era normalmente distribuito. Una volta che avevamo individuato le variabili per un'ulteriore valutazione nel modello multivariato, abbiamo usato imputazione multipla per le variabili con le osservazioni mancanti. Abbiamo determinato variabili cliniche e demografiche di avere osservazioni mancanti se la variabile è stato indicato come non fatto o sconosciuto o ha avuto una risposta mancante. Osservazioni con valori mancanti non erano un campione casuale dell'intero set di dati, come è il caso con manca completamente a dati casuali. Piuttosto, se certe variabili cliniche (come lo stato HIV) mancavano dipendeva da altre variabili nel set di dati (come l'età e razza), creando un mancante pattern casuale. Con tali dati, rimozione dei partecipanti con le osservazioni mancanti dall'analisi porterà ad un campione di parte della popolazione in studio, e per questo motivo abbiamo scelto imputazione multipla come l'approccio per gestire i dati mancanti. Le stime finali nel modello multivariato provenivano da cinque variabili datasets.20 imputati rimasti nel modello se hanno cambiato l'odds ratio per la resistenza isoniazide e la successiva morte di più di 15. Per motivi clinici, il sesso e la co-infezione da HIV è rimasta in finale modello, indipendentemente dai loro effetti sulla sezione di interesse. Abbiamo valutato se una interazione statisticamente significativa era presente tra HIV co-infezione e la resistenza iniziale di isoniazide, così come tra le culture liquido cerebrospinale positive e resistenza iniziale isoniazide. Abbiamo fatto un'analisi secondaria limitata agli adulti inizialmente trattati con isoniazide, rifampicina (o rifabutina), pirazinamide e etambutolo. Infine, abbiamo fatto analisi di sensitività esaminando diversi approcci per la gestione dello stato di HIV manca, così come diverse ipotesi circa i pazienti che sono stati persi al follow-up. Abbiamo usato STATA v10.0 per tutti i calcoli statistici. Risultati Unadjusted analizza un totale di 3114 casi di meningite tubercolare sono stati segnalati i Centers for Disease Control tra il 1 gennaio 1993 e il 31 dicembre 2005 e 3023 (97) si sono verificati in persone senza una precedente diagnosi di tubercolosi. Dopo l'esclusione di 967 pazienti privi colture positive da qualsiasi sito, 131 pazienti senza risultati di suscettibilità isoniazide, e 29 pazienti con malattia multi-farmaco resistente, 1896 pazienti sono rimasti per l'analisi (figura). Selezione dei casi per l'analisi principale di questi 1896 pazienti, 1614 (85) ha avuto una cultura positiva da liquido cerebrospinale e 282 (15) ha avuto colture positive solo da altri siti. Cinquecento e quarantuno (29) dei pazienti è morto durante il trattamento. Dei rimanenti 1355 pazienti, 1177 (87) hanno completato il trattamento e 178 (13) sono stati persi al follow-up. Tra i pazienti che hanno completato il trattamento, la durata mediana del trattamento è stata 366 giorni per le malattie suscettibili isoniazide e 438 giorni per la malattia resistente isoniazide. Per i pazienti che sono morti, la durata mediana del trattamento è stata di 37 giorni per le malattie suscettibili isoniazide e 52 giorni per le malattie resistenti isoniazide. Per i pazienti che sono stati persi al follow-up, la durata mediana del trattamento è stata di 146 giorni per le malattie suscettibili isoniazide e 190 giorni per la malattia resistente isoniazide. Centoventi-tre (6) pazienti avevano resistenza isoniazide sul test iniziali sensibilità ai farmaci. Nel complesso, 43 (35) di 123 pazienti con iniziale resistenza isoniazide sono morti durante il trattamento, rispetto ai 498 (28) di 1773 pazienti senza resistenza isoniazide (odds ratio 1.38, 95 intervallo di confidenza 0,94-2,02). Tra tutti i pazienti, 989 (52) aveva conosciuto lo stato di HIV (404 sieropositivi, 585 HIV negativo) e 907 (48) ha avuto sconosciuta status HIV. L'HIV non è stata associata con la resistenza isoniazide iniziale (P0.6) tra i pazienti con nota dello stato di HIV, anche se è stato fortemente associato con la morte (odds ratio 4,20, 3,16-5,59). Quando limitata ai pazienti con nota dello stato di HIV, l'associazione non aggiustato tra resistenza isoniazide e la morte non è stata significativa tra i pazienti HIV positivi o negativi HIV. In particolare, tra le note pazienti HIV positivi, 16 decessi si sono verificati tra i 29 pazienti con malattia resistente isoniazide e 181 morti tra i 375 pazienti con malattia sensibile isoniazide (odds ratio 1,32, 0,63-2,78). Tra noti pazienti negativi HIV, sei morti si è verificato tra 37 pazienti con malattia resistente isoniazide e 102 morti tra i 548 pazienti con malattia sensibile isoniazide (odds ratio 0,85, 0,35-2,03). Poiché entrambe le associazioni specifiche di falda (odds ratios) incluso il valore nullo di 1, nota l'infezione da HIV non è stato un significativo effetto di modifica del rapporto tra la resistenza iniziale, isoniazide e la successiva morte. Nell'analisi aggiustata stratificata per la presenza o l'assenza di una cultura liquido cerebrospinale positiva, l'aumento del rischio di morte nei pazienti con resistenza iniziale isoniazide era limitato a pazienti con una coltura liquido cerebrospinale positiva. Tra 1614 pazienti con una cultura positiva liquido cerebrospinale, 43 (39) del 109 con l'iniziale resistenza isoniazide morto durante il trattamento, rispetto ai 433 (29) del 1505 pazienti senza resistenza isoniazide iniziale (odds ratio 1,61, 1,08-2,40). Tra i 282 pazienti con una cultura positiva da un sito fluido non-cerebro-spinale, nessuno dei 14 pazienti con iniziale resistenza isoniazide morto (odds ratio 0, 0-0,87). Rettificato analisi La tabella 1 mostra le caratteristiche screening per l'inclusione nel modello di regressione logistica multivariata, il numero di osservazioni non mancanti per ogni caratteristica, la proporzione di pazienti con ogni caratteristica in base al risultato del trattamento, e le probabilità non aggiustati ratio per l'esito della morte durante il trattamento. Nell'analisi aggiustata, l'avanzare dell'età e la corsa erano gli unici confondenti significativi della associazione tra la resistenza iniziale, isoniazide e la morte. Non abbiamo trovato alcuna interazione tra lo stato di HIV e resistenza isoniazide iniziale (P0.7). Al contrario, una significativa interazione esistente tra la resistenza isoniazide e culture liquido cerebrospinale positivi (P0.001). Tra i 1614 pazienti con culture liquido cerebrospinale positivi, l'odds ratio per la resistenza iniziale isoniazide e la morte era 2,07 (1,30-3,29). La tabella 2 mostra le singole odds ratio per le altre variabili tra i pazienti con culture liquido cerebrospinale positivi. analisi non aggiustata di caratteristiche associate con la morte (n1896). I valori sono numeri (percentuali) se non diversamente analisi altrimenti secondario come la logica biologica di questa indagine poggiava sulle proprietà farmacologiche dei primi agenti di linea, abbiamo un'analisi secondaria di 1050 adulti (età superiore a 14 anni) con le culture del liquido cerebrospinale positivi trattati inizialmente con isoniazide, rifampicina (o rifabutina), etambutolo e pirazinamide (odds ratio per la resistenza iniziale isoniazide e la successiva morte 2,14, 1,25-3,64). Assegnazione multipla presuppone che sia un'osservazione manca non dipende da variabili inosservate. La segnalazione di stato di HIV per i residenti della California si verifica solo per i pazienti elencati nel Registro di AIDS, e non per i pazienti che sono risultati negativi per l'HIV, che viola questa ipotesi. Per testare la sensibilità dei nostri risultati di questo meccanismo, abbiamo ripetuto l'analisi dopo imputando stato di HIV per tutti i residenti in California, non corrispondenti al Registro di AIDS (odds ratio per resistenza iniziale isoniazide e la successiva morte tra i pazienti con culture liquido cerebrospinale positivi 2.12, 1.34 a 3.36). Uso endovenoso di droga, l'uso di droghe per via endovenosa non, e l'uso di alcol sono stati tutti associati con conseguente morte in analisi non aggiustata, ma queste caratteristiche non sono stati associati con la malattia resistente isoniazide tra i pazienti con stato noto. In un'analisi di sensitività, abbiamo scoperto che il rischio di confusione non misurata a causa di osservazioni mancanti per queste tre caratteristiche è stato minimo. Infine, abbiamo studiato la misura in cui la perdita al follow-up potrebbe aver influenzato l'associazione osservata. In primo luogo, abbiamo escluso 178 pazienti con un risultato diverso da quello di completamento o la morte e ripetemmo le fasi dell'analisi primaria (odds ratio 2,22, 1,37-3,60). In secondo luogo, abbiamo introdotto errata classificazione non differenziale di outcome tra i pazienti persi al follow-up, l'assegnazione in modo casuale 50 di questi pazienti per l'esito della morte, indipendentemente dallo stato di esposizione (odds ratio 1,90, 1,24-2,92). In terzo luogo, abbiamo introdotto errata classificazione differenziale di esito, per caso ri-assegnazione di 25 dei pazienti persi al follow-up a morte nella categoria suscettibile isoniazide, ma nessuno nel (odds ratio 1,74, 1,10-2,76) isoniazide categoria resistenti. Nessuna di queste modifiche ha cambiato la conclusione che la resistenza iniziale isoniazide è stato associato con conseguente morte tra i casi di meningite tubercolare con culture liquido cerebrospinale positivi. Discussione In questa coorte nazionale delle persone con meningite tubercolare, la resistenza isoniazide sui test di suscettibilità iniziale è stato associato con conseguente morte tra quelli con una cultura liquido cerebrospinale positiva per M tubercolosi. Questa associazione era indipendente dall'età e dallo stato di HIV e rimasta robusta in un'analisi secondaria limitata agli adulti trattati inizialmente con isoniazide, rifampicina (o rifabutina), etambutolo e pirazinamide ed in analisi di sensibilità che la perdita ponderato di follow-up. Il confronto con le precedenti studi Risultati del trattamento per meningite tubercolare sono poveri quando resistenza sia isoniazide e rifampicina è present.21 isoniazide è unica tra la prima linea agenti anti-tubercolari per sua duplice proprietà di elevata penetrazione di attività del liquido cerebrospinale e battericida contro la tubercolosi M . Le concentrazioni di rifampicina nel liquido cerebrospinale durante il trattamento per la meningite tubercolare sono in genere all'interno della gamma della concentrazione minima inibente per M tubercolosi. che può essere inadeguato per sterilizzazione rapida di fluid.4 cerebrospinale Con resistenza iniziale isoniazide, il regime quattro farmaco viene lasciato senza un agente battericida con alti livelli di penetrazione liquido cerebrospinale. Che l'effetto dannoso della malattia isoniazide resistente / rifampicina sensibili è intermedia tra farmaci suscettibili e malattie resistenti ai farmaci non dovrebbe sorprendere. I nostri risultati si basa anche sulle uno studio precedente che mostra un ritardo di sterilizzazione liquido cerebrospinale nei casi di meningite tubercolare che sono resistenti a uno o isoniazide streptomycin.22 Sebbene recensioni di prove del British Medical Research Council hanno suggerito che quattro trattamento farmacologico è un adeguato regime empirica nel impostazione della resistenza isoniazide, 13 23 una recente meta-analisi di un maggior numero di studi clinici ha evidenziato l'incertezza in questo area.24 Abbiamo scoperto che la resistenza isoniazide è una minaccia per il successo del trattamento della tubercolosi quando coinvolgimento meningea è presente. La finestra temporale ristretta tra il trattamento di partenza e la morte, rispetto al tempo necessario per ottenere risultati di cultura e di sensibilità, rende la scelta del trattamento empirico per tubercolare meningite una decisione critica. L'uso di rapide, saggi molecolari per il test di sensibilità ai farmaci fornirebbe prima individuazione di casi resistenti ai farmaci di meningite tubercolare e deve essere valutato further.25 forza ei limiti di questo studio ha avuto diverse limitazioni. Anche se la causa esatta della morte non è segnalato, abbiamo creduto che è poco probabile che una percentuale significativa di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di morte sarebbe morto per motivi estranei al processo di malattia di base, data la gravità della malattia caratteristici della meningite tubercolare. Non siamo riusciti a misurare i risultati clinici diverse dalla morte durante il trattamento. I sopravvissuti di meningite tubercolare sono spesso lasciati con notevole disabilità neurologica, e non abbiamo potuto valutare l'effetto della resistenza iniziale isoniazide su outcomes.26 non fatale rilevanti Siamo anche stati in grado di misurare l'uso di corticosteroidi adiuvanti, che è stato associato ad una ridotta mortalità nei un trial.27 clinico controllato randomizzato abbiamo gestito i dati mancanti con il metodo di imputazione multipla. Questo approccio permette di metodi di dati completi per l'analisi, riduce il pregiudizio a causa di dati mancanti, e incorpora l'errore di imputazione in errors.28 standard di 29 30 La variabile con il massimo grado di dati mancanti era stato di HIV (sconosciuta in 48 dei casi). Tra i pazienti con nota status HIV, infezione da HIV non è stata associata con la resistenza isoniazide iniziale (P0.6). Inoltre, lo stato di HIV non è stato un fattore confondente dell'associazione tra resistenza iniziale isoniazide e la successiva morte. L'assenza di associazione tra l'infezione da HIV e resistenza isoniazide è stato anche osservato in studi di tutti i casi di tubercolosi nel set di dati di sorveglianza degli Stati Uniti e del Regno Kingdom.31 32 Pertanto, confondimento non misurato in base allo stato di HIV sarebbe improbabile che sia abbastanza forte per spiegare l'associazione tra la resistenza iniziale, isoniazide e la successiva morte. Nel considerare l'effetto della perdita al follow-up, abbiamo riscontrato che l'associazione di resistenza iniziale isoniazide e la successiva morte è rimasta significativa anche con 25 differenziale errata classificazione di perdita al follow-up. Questo grado di errata classificazione differenziale è improbabile data la differenza di durata mediana di trattamento tra i pazienti che sono stati persi al follow-up ed i pazienti che sono morti. Conclusioni e implicazioni di policy Su scala globale, la mortalità da meningite tubercolare attribuibili alla resistenza isoniazide sarà maggiore quando la resistenza isoniazide tra i casi di nuova diagnosi è più common.33 Inoltre, il rapporto tra la resistenza iniziale, isoniazide e la morte può essere diverso in contesti senza accesso alla seconda linea farmaci anti-tubercolari all'attività dimostrato nel sistema nervoso centrale (come cicloserina o fluorochinoloni), 34 o in ambienti senza servizi neurochirurgia prontamente disponibili. Raccomandazioni per il trattamento della tubercolosi suggeriscono l'uso di un regime empiricamente esteso per pazienti gravemente malati quando la resistenza ai farmaci è suspected.14 I nostri risultati prestano la forza di questa raccomandazione, mostrando un aumento del rischio di morte nei pazienti con meningite tubercolare e la resistenza iniziale isoniazide. L'identificazione dei fattori di rischio per la resistenza isoniazide tra i pazienti con meningite tubercolare potrebbe aiutare i medici con la scelta del trattamento empirico. studi controllati randomizzati sono necessari per valutare il regime empirica ottimale per i pazienti con meningite tubercolare che sono ad alto rischio sia per la resistenza iniziale isoniazide e gli esiti clinici poveri. Ciò che è già noto su questo argomento La mortalità della meningite tubercolare è superiore a quella di qualsiasi altra forma di tubercolosi Avvio di trattamento anti-tubercolare efficace precoce è la chiave per un esito positivo isoniazide ha proprietà farmacologiche che possono promuovere la sua efficacia nel trattamento della tubercolosi meningite ciò che questo studio aggiunge resistenza isoniazide iniziale è stato associato con la morte durante il trattamento anti-tubercolare nei pazienti con meningite tubercolare in zone ad alta prevalenza di resistenza isoniazide tra i casi di nuova diagnosi di tubercolosi, strategie di trattamento diverse da quella standard di regime a quattro farmaci dovrebbero essere valutati Note citano questo come: BMJ 2.010.341: c4451 Note ringraziamo i dipartimenti sanitari locali che hanno raccolto i dati per questa analisi e Valerie Robison, Sandy Althomsons, e Carla Jeffries per il loro contributo all'analisi. I risultati e le conclusioni in questo documento sono quelle degli autori e non rappresentano necessariamente il punto di vista dei Centers for Disease Control and Prevention. Collaboratori: CV e GPB concepito e progettato lo studio. RRM assistito con revisione della letteratura. EPW ha fornito indicazioni su metodi statistici. CV ha fatto le analisi di tutti i dati, con l'assistenza di CAW. CV ha scritto la prima stesura del manoscritto. Tutti gli autori hanno contribuito alla interpretazione dei risultati e revisione del manoscritto. CV è il garante. Competere interessi: Tutti gli autori hanno completato il modulo di interessi in competizione Unified a http://www. icmje. org/coidisclosure. pdf (disponibile su richiesta presso l'autore corrispondente) e dichiarare che (1) non autori hanno rapporti che potrebbero avere un interesse nel lavoro presentato nei precedenti 3 anni (2) i loro coniugi, partner o bambini non hanno rapporti finanziari che possono essere rilevanti per il lavoro presentato e (3) non gli autori hanno interessi non finanziarie che possono essere rilevanti per il lavoro presentato . l'approvazione etica: Il Institutional Review Board della University of Pennsylvania ha approvato il protocollo di studio. Condivisione dei dati: Nessun dati aggiuntivi disponibili. Questo è un articolo ad accesso libero distribuito sotto i termini della Licenza Creative Commons Attribution Non-commerciale, che permette l'uso, la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'opera originale sia correttamente citato, l'uso non è commerciale ed è tuttavia in il rispetto della licenza. Vedere: http://creativecommons. org/licenses/by-nc/2.0/ e http://creativecommons. org/licenses/by-nc/2.0/legalcode. Riferimenti Silber E, Sonnenberg P, Ho KC, Koornhof HJ, Eintracht S, Morris L, et al. Meningite in una comunità con un alta prevalenza di tubercolosi e HIV. J Neurol Sci 1999 162. 20 -6. Bergemann A, Karstaedt AS. Lo spettro di meningite in una popolazione con alta prevalenza della malattia da HIV. QJM 1996 89. 499 -504. Thwaites GE, Tran TH. meningite tubercolare: molte domande, troppo poche risposte. Lancet Neurol 2005 4. 160 -70. Ellard GA, Humphries MJ, Allen BW. 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